Traitement des poudres pour inhalation

Les formulations destinées aux inhalateurs de poudre sèche — IPS, ou DPI en anglais — contiennent généralement un principe actif pharmaceutique (API) micronisé, associé ou non à un excipient porteur tel que le lactose.

Leur développement nécessite une maîtrise précise de la granulométrie, des propriétés aérodynamiques, de la cohésion, de l’écoulement et de l’interaction entre les particules. Hosokawa Micron propose des technologies pour la micronisation, la sélection, le mélange et la conception particulaire, ainsi que leur intégration dans des systèmes pharmaceutiques confinés.

Des propriétés particulaires déterminantes

Dans une formulation avec excipient porteur, les fines particules de principe actif doivent être réparties sur les particules plus grossières du support. Leur adhésion doit être suffisante pour assurer la stabilité du mélange, tout en permettant leur séparation lors de l’utilisation de l’inhalateur.

La conception du procédé doit notamment tenir compte :

• de la granulométrie et de la distribution granulométrique de l’API ;
• des propriétés aérodynamiques des particules ;
• de la morphologie et de la rugosité de surface ;
• de la cohésion entre les fines particules ;
• de l’adhésion entre l’API et l’excipient porteur ;
• de la teneur en matière amorphe ;
• de la sensibilité des particules aux contraintes mécaniques ;
• du risque de ségrégation pendant le transfert et le conditionnement.

Ces propriétés étant interdépendantes, les étapes de micronisation, de sélection et de mélange doivent être étudiées comme un ensemble.

Micronisation des principes actifs

Les principes actifs destinés à l’inhalation présentent souvent une taille de particule de l’ordre de 1 à 5 µm, selon la formulation et les performances aérodynamiques recherchées. Une distribution granulométrique maîtrisée est nécessaire afin de limiter les particules trop grossières ou excessivement fines.

Le broyeur à jet d’air en spirale AS Aeroplex permet de microniser des produits pharmaceutiques sans pièces mécaniques tournantes dans la zone de broyage. Sa conception facilite l’inspection et le nettoyage.

Le broyeur à lit fluidisé AFG associe le broyage par jets d’air à un sélecteur dynamique. Il peut être utilisé lorsqu’une coupure granulométrique précise ou une distribution plus étroite est recherchée.

Le choix de la technologie dépend notamment de la finesse requise, de la capacité, des propriétés du produit, de sa sensibilité et des exigences de confinement.

Préparation des excipients porteurs

Les excipients porteurs présentent généralement des particules plus grossières que l’API. Pour le lactose, par exemple, la plage de granulométrie peut se situer approximativement entre 40 et 200 µm, selon la formulation. Le broyage, la sélection et, dans certains cas, le mélange de différentes fractions permettent d’ajuster la distribution granulométrique. Un broyeur à broches peut convenir pour la préparation du support. Lorsqu’une coupure plus précise est nécessaire, un broyeur doté d’un sélecteur intégré ou une étape de sélection distincte peut être envisagé.

La quantité de fines présente dans le support influence l’écoulement, les interactions entre particules et le comportement de la formulation. Elle doit donc être maîtrisée en fonction des objectifs du produit.

Mélange contrôlé de l’API et du support

Le mélange d’une faible quantité d’API micronisé avec une quantité beaucoup plus importante d’excipient représente une étape critique. Une énergie mécanique suffisante est nécessaire pour disperser les particules cohésives d’API et les répartir sur le support. Une énergie excessive peut toutefois modifier la surface des particules ou renforcer leur adhésion au support. Le procédé doit donc rechercher un équilibre entre dispersion, homogénéité et capacité de séparation pendant l’inhalation.

Le mélangeur intensif Cyclomix combine le mouvement convectif du produit avec l’impact et le cisaillement générés par son rotor. La vitesse, la durée du mélange, le niveau de remplissage et l’ordre d’introduction peuvent être adaptés à la formulation. Sa cuve conique et sa sortie centrale facilitent la vidange. Selon les exigences du projet, le Cyclomix peut être configuré avec différents systèmes d’alimentation, de déchargement, de contrôle et de nettoyage.

Du laboratoire à la production

Le Mini Cyclomix permet d’étudier le mélange de poudres pour inhalation à petite échelle. Ses bols interchangeables de 0,1, 1 et 2 litres conviennent notamment aux phases de développement pour lesquelles les quantités d’API disponibles sont limitées.

Les essais permettent d’étudier l’influence :

• de la vitesse du rotor ;
• de la durée du mélange ;
• du taux de remplissage ;
• de l’ordre d’incorporation ;
• de la concentration en API ;
• des propriétés du support.

Les résultats peuvent ensuite servir de base au changement d’échelle vers un Cyclomix de production. Les paramètres ne sont toutefois pas transposés sur la seule base du volume : l’énergie introduite, le comportement des particules et les critères de qualité doivent également être pris en compte.

Conception et modification des particules

Pour certaines formulations, la technologie Nobilta peut être étudiée pour la modification de surface, l’enrobage à sec ou la conception de particules composites. La technologie Mechanofusion constitue une autre possibilité pour modifier les interactions entre composants par l’application contrôlée d’énergie mécanique. L’adéquation de ces technologies dépend de la formulation, de la sensibilité des matières et des propriétés recherchées.

Elles ne remplacent pas nécessairement le mélange final : elles peuvent constituer une étape complémentaire dans le développement d’une formulation ou d’un excipient fonctionnalisé.

Confinement et intégration pharmaceutique

La manipulation d’API micronisés peut nécessiter un niveau de confinement défini à partir de la toxicité du produit, de la limite d’exposition professionnelle et des opérations effectuées. Selon le projet, la micronisation, le mélange et le déchargement peuvent être intégrés à des isolateurs ou à d’autres dispositifs de confinement. La conception tient également compte :

• des transferts de matières ;
• de l’échantillonnage ;
• du nettoyage et de la décontamination ;
• de la récupération du produit ;
• de la prévention des contaminations croisées ;
• des exigences de qualification et de documentation.

Hosokawa Micron peut réunir ces fonctions dans une installation intégrée conçue en fonction du procédé et des exigences pharmaceutiques applicables.